Fallout: New Vegas — це четверта частина культової серії Fallout, сюжет якої переносить гравців у постядерне місто Лас-Вегас, іменується тепер Нью-Вегасом. Головний герой — не мешканець Убегаща, а простий кур'єр, який виконує якесь замовлення з передавання дивовижної посилки. На півдорозі до місця зустрічі кур'єр зустрічається з незвичайними людьми, які стріляють йому в спину, відбираючи при цьому посилку. Випадково наявний героя робот відносить його до лікаря, який ставить протегониста на ноги, подарувавши на прощання Pip-Boy. З цього моменту колишній кур'єр, ведомий власною цікавістю, ступає на шлях бійця, який хоче дізнатися правду про те, що було в тій посилці, і хтолотував йому кулю.

Тим часом на просторах Пустоші Мохаве кипить війна між Леіоном Цезаря — рабовласниками, і Новою Валентою Республікою, а також Братством Сталі — у всіх трьох групок свій погляд на тілесну та ГЕС близько міста, і ніхто не збирається відступати. Гравцеві доведеться прийняти низку доленосних рішень, від яких залежить подальше існування Вегаса, жителів Мохавської порожнини та багато інших питань. Крім ворожих фракцій, шлях гравцеві будуть грабувати мутанти, які сплять, і величезна кількість людей, що просто зихнулися, які грабують усіх, кого можуть. 

Порівнюючи з Fallout 3 New Vegas, отримав набагато багатші можливості для кастомізації персонажа — наприклад, повернулися "трейти", особливі навички, які дають як плюси, так і мінуси, і які можна отримати тільки на старті гри. Так само гравець вільно під час своїх досліджень Пустоші матиме особливі імплантанти, які збільшують його характеристики. Також New Vegas віддає данину поваги попереднім частинам серії — у грі величезна кількість відсилань і прямих згадок, що відсилають до оригінальної дилогії.